Par Melody Petersen | Los Angeles Times | Mai 29, 2016
Il y a plus de dix ans, des chercheurs de Gilead Sciences pensaient avoir réalisé une percée majeure : une nouvelle version du produit clé de l’entreprise. HIV un médicament moins toxique pour les reins et les os.
Les essais cliniques menés sur des patients séropositifs à Los Angeles et dans plusieurs autres villes avec ce nouveau composé semblent confirmer leur optimisme. Les patients n'ont eu besoin que d'une fraction de la dose habituelle, ce qui réduit considérablement le risque d'effets secondaires dangereux.
Mais en 2004, alors que la société de biotechnologie de Foster City s'apprêtait à lancer une deuxième série d'essais cliniques à plus grande échelle, les dirigeants de Gilead ont interrompu les recherches. Les résultats des premiers essais cliniques sont restés confidentiels pendant des années, tandis que le médicament initial, le ténofovir, devenait l'un des médicaments les plus prescrits au monde contre le VIH, générant 11 milliards de dollars de ventes annuelles.
Plus de six ans plus tard, en 2010, Gilead a relancé ces essais. La nouvelle version du médicament, que l'entreprise affirme être plus sûre, a été approuvée en novembre sous le nom de Genvoya.
Les décisions prises par les dirigeants devraient prolonger la domination de Gilead sur le marché mondial des médicaments contre le VIH pour plusieurs années. Les analystes prévoient que l'entreprise engrangera des dizaines de milliards de dollars de ventes qui auraient autrement disparu avec l'expiration du brevet du ténofovir en 2018.
Cette décision a ravi les investisseurs de l'entreprise. Cependant, elle a suscité des critiques de la part des patients et des soignants, et a donné lieu à une action en justice. Les détracteurs estiment que cette nouvelle formulation moins nocive du médicament aurait pu être mise au point plus tôt et que ce n'est pas par souci de prolonger les profits liés à la protection du brevet.
Aujourd'hui, le ténofovir est pris par plus de 627 000 Américains, soit environ 80 % des personnes traitées pour le VIH, et par 9 millions d'autres personnes dans le monde.
Avec le recul, Tim Horn, du Treatment Action Group, qui défend les droits des patients atteints du sida, a déclaré : « Cela représente une décennie de toxicité rénale et osseuse potentiellement évitable. »
Horn a déclaré que la décision de Gilead de reprendre les essais alors que le brevet du médicament original approchait de son expiration « suggère qu'il s'agit bien plus d'une question de domination du marché que de ressources limitées pour la recherche et le développement ».
Les dirigeants de Gilead affirment que l'expiration du brevet du médicament n'a rien à voir avec leur décision d'interrompre les essais en 2004.
« Il est simpliste de regarder en arrière et de dire : "Eh bien, le TAF est une version plus sûre, alors pourquoi ne l'avez-vous pas développé plus tôt ?" », a déclaré Norbert Bischofberger, le directeur scientifique de la société, utilisant le nom abrégé du nouveau médicament.
Selon Bischofberger, Gilead a interrompu le projet pour réorienter ses fonds vers la recherche d'un autre type de médicament contre le VIH, un inhibiteur d'intégrase. L'entreprise a relancé les recherches des années plus tard, a-t-il précisé, après avoir constaté le besoin d'un médicament moins toxique pour les patients séropositifs vieillissants, plus susceptibles de développer des problèmes rénaux et osseux.
« C’est alors que nous nous sommes dit : “Revenons sur le projet TAF” », a déclaré Bischofberger.
Protection des prix
Avec des milliards de dollars de revenus en jeu, les entreprises pharmaceutiques sont fortement incitées à protéger leurs marques phares par des brevets, ce qui empêche les médicaments génériques d'inonder le marché et de faire baisser les prix.
Un brevet autorise une entreprise à commercialiser un médicament en exclusivité pendant 20 ans, lui laissant ainsi le temps d'amortir les coûts de recherche et de réaliser des bénéfices. En modifiant la formule du médicament, en l'associant à d'autres médicaments ou même en changeant son dispositif d'administration, une entreprise peut déposer des demandes de brevets supplémentaires et prolonger la période durant laquelle elle peut pratiquer des prix plus élevés.
Juste avant l'expiration du brevet du Prilosec, médicament phare d'AstraZeneca, la société a modifié sa formule pour créer le Nexium. Selon elle, le Nexium était plus efficace pour traiter les complications des brûlures d'estomac chroniques, une affirmation contestée par certains. D'autres entreprises ont développé des formules à action prolongée ou à libération contrôlée, comme le somnifère Ambien CR.
Mais les prix élevés des médicaments de marque ont valu aux laboratoires pharmaceutiques un examen minutieux ces dernières années, et le Congrès a tenu des auditions pour enquêter sur la question. Aux États-Unis, les dépenses pharmaceutiques, calculées sur la base des prix facturés aux pharmacies, ont augmenté de 12 % l'an dernier, selon IMS Health, fournisseur de données pour l'industrie.
Gilead est aujourd'hui l'une des entreprises pharmaceutiques les plus importantes au monde, notamment grâce au succès du ténofovir, devenu un traitement de référence contre le VIH. Un an de traitement avec les médicaments anti-VIH de Gilead coûte environ 30 000 dollars, pris en charge en grande partie par les assurances ou l'État.
Ce médicament entre désormais dans la composition de cinq des six principaux schémas thérapeutiques contre le VIH recommandés par un comité national de lutte contre le virus de l'immunodéficience humaine. L'Organisation mondiale de la Santé le considère comme un médicament essentiel à l'échelle mondiale.
Les analystes de Wall Street prévoyaient une baisse des ventes de médicaments anti-VIH de l'entreprise dès 2018, à l'expiration du brevet du médicament original. Mais ces prévisions ont été modifiées par l'arrivée sur le marché du Genvoya, un nouveau comprimé de Gilead associant le TAF à trois autres médicaments.
Les composés de Genvoya sont protégés par de multiples brevets, dont le dernier expire en 2032 – plus de 40 ans après l'invention du ténofovir.
James Krellenstein, d'ACT UP, une association de défense des droits des personnes atteintes du sida, estime que l'entreprise a retardé la mise au point d'une version moins toxique du ténofovir afin de maximiser ses profits. « Je trouve ce comportement incroyablement contraire à l'éthique », a-t-il déclaré.
Plus tôt cette année, la Fondation AIDS Healthcare de Los Angeles, qui gère des cliniques et des pharmacies pour les patients atteints du sida, a intenté un procès à Gilead, affirmant que cette dernière avait retardé la mise sur le marché de la forme moins toxique du ténofovir afin de manipuler le système des brevets et de maintenir des prix artificiellement élevés.
La fondation, qui fournit des médicaments à base de ténofovir à une grande partie de ses 600 000 patients dans le monde, a qualifié les agissements de Gilead de « manœuvre délibérée et anticoncurrentielle » visant à empêcher l’arrivée sur le marché de génériques moins chers. Elle demande à la justice d’invalider les brevets du nouveau médicament afin que d’autres entreprises puissent le commercialiser à un prix inférieur.
Gilead réfute les allégations de la plainte. Dans un document judiciaire récent, les avocats de la société ont affirmé sans ambages que celle-ci « n'avait aucune obligation de développer, tester, obtenir l'approbation ou commercialiser son nouveau produit selon un calendrier précis ».
Construire une centrale électrique
Le ténofovir a été découvert dans les années 1980 par des scientifiques européens. Gilead, alors une petite entreprise de biotechnologie, en a acquis les droits de commercialisation et, en 1997, a collaboré avec des médecins de l'UC San Francisco pour démontrer son efficacité contre le VIH, en bloquant une enzyme nécessaire à la multiplication du virus.
La formulation originale du médicament avait toutefois peu de potentiel commercial, car elle devait être administrée par voie intraveineuse.
Les scientifiques de Gilead ont modifié la composition chimique pour créer un médicament administrable par voie orale. L'Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA) l'a approuvé sous le nom de marque Viread en octobre 2001.
À cette époque, plus de douze ans après l'introduction du premier médicament contre le VIH, l'AZT, l'infection n'était plus synonyme de mort. Mais en l'absence de traitement curatif connu, les patients devaient souvent suivre des schémas thérapeutiques complexes impliquant la prise de plusieurs comprimés tout au long de la journée.
Gilead a développé ses ventes mondiales en associant le ténofovir à d'autres médicaments pour créer le premier traitement contre le VIH à prise unique quotidienne, un comprimé ovale rose appelé Atripla. Aujourd'hui, l'entreprise commercialise d'autres associations de ces médicaments sous les noms de Truvada, Stribild et Complera.
En 2009, la capitalisation boursière de Gilead dépassait celle du géant pharmaceutique Eli Lilly. Près de 80 % des 7 milliards de dollars de chiffre d'affaires de Gilead cette année-là provenaient des médicaments contre le VIH, dont le ténofovir.
Avertissements des médecins
Le ténofovir présentait des effets secondaires moins graves que certains médicaments contre le VIH disponibles sur le marché, mais les premières études animales menées par la société ont montré qu'il pouvait endommager les reins et les os.
Lors de l'approbation du médicament en 2001, la FDA a exigé que Gilead étudie si le médicament pouvait nuire aux humains de la même manière.
Deux ans plus tard, en 2003, l'entreprise avait reçu tellement de signalements de patients souffrant d'insuffisance rénale et d'autres problèmes rénaux qu'elle a apposé un avertissement sur l'étiquette du médicament. Cet avertissement signalait aux médecins qu'une étude avait également mis en évidence une perte osseuse plus importante chez les patients prenant du ténofivir que chez ceux prenant un autre médicament contre le VIH.
À plusieurs reprises, les autorités de réglementation américaines ont officiellement averti Gilead que l'entreprise minimisait les risques liés au médicament.
La FDA a averti Gilead à deux reprises que ses représentants commerciaux avaient enfreint la loi en fournissant aux médecins et aux patients des informations fausses et trompeuses qui ne reflétaient pas les effets secondaires mentionnés sur l'étiquette du médicament.
Lors d'un congrès médical en décembre 2001, un vendeur de Gilead, présent sur le stand promotionnel de l'entreprise, a déclaré aux participants que le Viread était « sans toxicité » et « extrêmement sûr », selon une lettre de la FDA datant de 2002. Un autre représentant de Gilead a qualifié le Viread de « médicament miracle ».
L'année suivante, dans une décision rare, l'agence a exigé que l'entreprise recycle ses représentants commerciaux « en raison des graves préoccupations en matière de santé et de sécurité publiques » soulevées par leurs déclarations mensongères répétées, selon la lettre d'avertissement de la FDA de juillet 2003.
Les signalements d'insuffisance rénale et d'autres lésions ont conduit les autorités européennes de réglementation des médicaments à demander à Gilead, en 2006, de rappeler aux médecins l'importance de surveiller la fonction rénale des patients.
Dans une vaste étude menée en 2012, des médecins de l'UCSF ont analysé une base de données de plus de 10 000 patients séropositifs au Département des affaires des anciens combattants, et ont constaté que le risque de maladie rénale chronique augmentait de 33 % chaque année où un patient prenait le médicament.
En réponse, un cadre de Gilead a déclaré au Wall Street Journal que l'étude « exagère certains risques ».
« Gilead était très réticent à admettre que l'ancien ténofovir était néphrotoxique », a déclaré Michael Shlipak, médecin à l'UCSF qui a travaillé sur l'étude. VA étude.
Bischofberger, le directeur scientifique de l'entreprise, a expliqué dans une récente interview que le VIH peut provoquer des problèmes rénaux et osseux, ce qui rend difficile d'incriminer le médicament.
« Le simple fait d'observer une toxicité rénale chez un patient prenant le médicament ne prouve pas un lien de causalité », a-t-il déclaré.
L'insuffisance rénale chronique peut entraîner des problèmes cardiaques et favoriser démenceElle peut également entraîner une insuffisance rénale, nécessitant une dialyse ou une transplantation.
« Ce sont surtout des jeunes hommes, souvent dans la quarantaine », a déclaré Shlipak. « Ils finissent par avoir une qualité de vie comparable à celle de personnes de soixante ans. »
Les lésions osseuses peuvent être particulièrement néfastes pour les enfants, dont le squelette est encore en développement.
Parmi les signalements d'effets indésirables médicamenteux transmis à la FDA, on compte celui d'un enfant de 4 ans sous ténofovir dont les os se sont soudainement amincis, et celui d'un garçon de 10 ans qui a développé des douleurs à la jambe et une démarche anormale. Un adolescent de 12 ans qui courait a « senti quelque chose craquer dans son pied ».
Sean Strub, 58 ans, était l'un de ces patients qui ont subi une détérioration osseuse. Il a commencé à prendre ce médicament dans sa quarantaine et, en quelques années, son médecin a déclaré qu'il avait les os d'« une femme de 85 ans ».
Peu de temps après, Strub, le fondateur de POZ, un magazine destiné aux personnes touchées par le VIH, a fait une chute et s'est fracturé la cheville à trois endroits, nécessitant une intervention chirurgicale, une plaque de métal, des broches et des vis.
« Vos os se modifient très lentement », a déclaré Strub. « Certaines personnes ne se rendent même pas compte que cela leur fait du mal. »
Volte-face
Les scientifiques de Gilead travaillaient sur un projet visant à reformuler le ténofovir et à réduire sa toxicité avant même que le médicament original ne soit approuvé par la FDA en 2001.
Ils ont sélectionné une reformulation – le fumarate de ténofovir alafénamide ou TAF – pour une étude plus approfondie car ils pensaient qu’elle pénétrerait plus efficacement dans les cellules, ce qui permettrait aux patients d’avoir besoin d’une dose plus faible.
Dans une étude animale publiée en 2001, les scientifiques de l'entreprise ont constaté que le TAF présentait une activité anti-VIH 1 000 fois supérieure à celle du médicament original mis au point en Europe. Cela laissait entrevoir une toxicité moindre.
Gilead a rémunéré des médecins pour recruter 30 patients séropositifs à Los Angeles, New York, Philadelphie et Palo Alto en vue d'études préliminaires visant à évaluer l'efficacité du traitement chez l'humain. L'essai a révélé que le TAF, la formulation modifiée, « présentait une plus grande efficacité antivirale » à une dose bien moindre.
Malgré ces résultats prometteurs, en octobre 2004, le directeur général de l'époque John Martin a annoncé que Gilead avait mis fin au projet.
Selon lui, une « analyse interne de l'activité » a permis aux dirigeants de conclure que le médicament expérimental avait peu de chances d'être « très différent » de son prédécesseur à succès.
L'opinion de l'entreprise a changé six ans plus tard.
Lors d'une réunion avec des investisseurs en décembre 2010, Kevin Young, vice-président exécutif des opérations commerciales, a décrit « une nouvelle molécule intéressante ».
Mais ce n'était pas nouveau. C'était TAF.
John Milligan, alors président de la société, a déclaré aux analystes que l'alternative à faible dose pourrait prolonger considérablement la durée de vie du produit phare de Gilead et compenser ses pertes de ventes.
L'entreprise a alors commencé à présenter publiquement les résultats de ses précédentes études sur le TAF.
Lors d'un congrès médical en mai 2011, la société a dévoilé les résultats d'une étude menée en 2003 auprès de patients de Stanford et de cliniques de New York et de Chicago. L'essai a démontré que le nouveau médicament était plus efficace que l'ancien à une dose six fois inférieure. L'étude de 2002, réalisée auprès de patients de Los Angeles, a été publiée en 2014.
De nombreux chercheurs médicaux plaident depuis longtemps pour une publication rapide des résultats des essais cliniques. De fait, une loi fédérale, adoptée en 2007, exige désormais que les résultats des études soient rendus publics au plus tard 12 mois après la fin de l'essai.
Interrogé sur les raisons pour lesquelles l'entreprise n'avait pas publié les résultats plus tôt, Bischofberger de Gilead a déclaré que l'entreprise n'était pas intéressée par leur publication à ce moment-là car elle concentrait son attention sur d'autres recherches sur le VIH.
Martin Markowitz, médecin au Centre de recherche sur le sida Aaron Diamond à New York, qui avait été embauché pour recruter des patients pour les deux premières études, a déclaré qu'il ne se souvenait pas avoir parlé avec les dirigeants de la date de publication des recherches.
À cette époque, a-t-il ajouté, les chercheurs travaillant sur le sida se concentraient sur la recherche de nouveaux types de médicaments.
« Les avantages potentiels du TAF ont été relégués au second plan », a déclaré Markowitz.
Peter Ruane, un médecin de Los Angeles dont le nom figurait également dans l'étude, n'a pas répondu à plusieurs demandes de commentaires.
Aujourd'hui, les documents commerciaux de Gilead rappellent aux médecins la toxicité du médicament original, et les représentants les incitent à prescrire Genvoya et deux autres pilules combinées à base de TAF approuvées au cours des deux derniers mois.
Pour étayer ses arguments, l'équipe commerciale s'appuie sur des études comparatives directes, chacune montrant davantage de signes de lésions rénales et osseuses chez les patients prenant l'ancien médicament.
Twitter @melodypetersen
