La revue médicale britannique réputée The Lancet analyse la récente décision de la FDA de repousser la date limite d'évaluation de la demande de Gilead concernant l'utilisation de son traitement contre le sida, Truvada, comme forme de prophylaxie pré-exposition (PrEP).
Ce qui devient de plus en plus évident, c'est que l'approbation de la FDA, lorsqu'elle interviendra, sera loin d'être la fin de l'histoire.
Les perspectives immédiates de la prophylaxie pré-exposition (PrEP) antirétrovirale ont subi un revers inattendu cette semaine, quelques jours seulement avant que la FDA (Food and Drug Administration) américaine ne rende sa décision concernant un comprimé combiné de ténofovir et d'emtricitabine (TDF-FTC, commercialisé sous le nom de Truvada par Gilead Sciences, Foster City, Californie, États-Unis), à prise quotidienne unique, destiné à réduire le risque d'infection par le VIH par voie sexuelle chez les personnes séronégatives à haut risque. Au moment de la mise sous presse, la FDA a repoussé la date limite de sa décision du 15 juin à la mi-septembre, afin de se donner davantage de temps pour évaluer le plan de gestion des risques révisé de Gilead concernant cette association médicamenteuse – la première à être évaluée par la FDA pour une utilisation en PrEP.
Cette décision inhabituelle de la FDA fait suite à une réunion qui s'est tenue début mai, au cours de laquelle la PrEP a franchi une étape importante vers sa mise en application clinique. Le Comité consultatif sur les médicaments antiviraux de la FDA a en effet voté en faveur de la recommandation d'approuver l'utilisation du TDF-FTC pour la prévention du VIH. Ces antirétroviraux sont déjà utilisés dans le cadre d'une trithérapie pour traiter les personnes séropositives.
Le Comité de la FDA a été chargé de statuer sur la pertinence du TDF-FTC comme PrEP dans trois populations, avec des votes de 19 contre 3 en faveur de l'approbation de la combinaison de médicaments comme PrEP pour les hommes séronégatifs pour le VIH qui ont des rapports sexuels avec des hommes (HSH) ; 19 contre 2 avec une abstention en faveur pour les partenaires non infectés par le VIH de personnes infectées par le VIH (couples sérodifférents) ; et un vote beaucoup plus serré de 12 pour contre 8 avec 2 abstentions pour « autres personnes à risque de contracter le VIH par voie sexuelle ».
La faible marge en faveur de l'approbation au sein de la population mal définie des « autres personnes à risque » a peut-être joué un rôle dans la décision de la FDA de retarder l'approbation, mais il est plus probable que plusieurs préoccupations concernant la sécurité exprimées lors de la réunion du comité consultatif aient orienté l'agence vers une approche plus prudente.
L'efficacité du TDF-FTC en PrEP, lorsqu'il est pris correctement, est aujourd'hui largement reconnue. L'étude IPrEx, menée auprès d'hommes et de femmes transgenres ayant des rapports sexuels avec des hommes, a par exemple démontré que le TDF-FTC entraînait une réduction de 44 % de la transmission du VIH dans le groupe traité par rapport au groupe placebo. Cette réduction atteignait même 70 % lorsque les participants respectaient leur schéma thérapeutique de PrEP pendant au moins 90 % des jours de l'étude. De même, l'étude Partners PrEP, menée auprès de couples sérodifférents au Kenya et en Ouganda, a montré qu'une prise quotidienne de TDF-FTC réduisait les infections par le VIH de 73 %. En revanche, le principal point de désaccord lors de la réunion de mai portait sur la nécessité d'exiger un test de dépistage du VIH négatif avant de prescrire du TDF-FTC. Certains intervenants ayant présenté des éléments de preuve au comité de la FDA estiment que cette mesure est indispensable pour prévenir l'émergence de souches de VIH résistantes aux médicaments si des personnes infectées recevaient le traitement.
Michael Weinstein est président de l'AIDS Healthcare Foundation (Los Angeles, Californie, États-Unis), qui a mené une campagne très médiatisée contre PrEP et a adressé de nombreuses pétitions à la FDA avant la réunion de mai. Weinstein a déclaré à TLID qu'approuver le TDF-FTC reviendrait à « une expérience dangereuse », mais que « si la FDA approuve finalement le médicament pour la prévention, elle devrait au minimum exiger un dépistage du VIH dans le cadre du protocole ». Gilead a proposé de fournir gratuitement des tests de dépistage du VIH dans le cadre de sa stratégie de réduction des risques, mais les modalités de mise en œuvre restent à définir avec la FDA.
Une autre préoccupation concerne l'observance du traitement. L'essai CAPRISA 004 L'étude, qui montrait qu'un gel de ténofovir à 1 % utilisé avant et après les rapports sexuels réduisait significativement le risque d'infection par le VIH chez la femme, a fait sensation lors de sa présentation à la conférence AIDS 2010 à Vienne, en Autriche, et a relancé la recherche d'une méthode de PrEP efficace. Cependant, dans un entretien accordé à The Lancet à l'époque, le co-investigateur principal de l'étude a déclaré que… Salim Abdoul Karim L’observance a été qualifiée de « talon d’Achille de l’essai ». Au cours des deux années qui ont suivi CAPRISA 004, les données d’essais cliniques se sont multipliées rapidement, avec l’essai IPrEx en novembre 2010, suivi par les essais PrEP et TDF2 de Partners en juillet 2011. Cependant, les problèmes liés au maintien et à la mesure de l’observance thérapeutique persistent.
« La relation dose-réponse observée dans ces essais souligne l'importance de l'observance : si vous n'utilisez pas la PrEP, c'est-à-dire si vous n'avez pas le médicament dans votre organisme lorsque vous êtes exposé(e) au VIH, la PrEP ne peut pas vous protéger », explique Catherine Hankins, directrice adjointe scientifique de l'Institut d'Amsterdam pour la santé mondiale et le développement. « L'essai FemPrEP a été interrompu pour futilité, aucune différence n'ayant été observée dans les taux d'infection par le VIH entre les deux groupes, et les premiers résultats concernant les concentrations plasmatiques du médicament suggèrent une très faible observance », précise-t-elle. « L'essai VOICE, également mené chez des femmes, a interrompu les deux groupes (gel de ténofovir et ténofovir oral) pour futilité, et nous attendons les données relatives aux niveaux d'observance. »
Tout comme les inquiétudes concernant la véracité du statut sérologique des personnes sous PrEP, les craintes liées aux faibles taux d'observance sont alimentées par la peur de l'émergence de souches de VIH résistantes aux antirétroviraux. « Ce qui nous préoccupe vraiment, c'est qu'un usage généralisé sans contrôle adéquat en dehors des situations à haut risque puisse coïncider avec l'apparition de souches de VIH résistantes, ce qui aurait un impact négatif sur la disponibilité des traitements pour l'ensemble de la population », expliquent Giuseppe Pimpinella et Renato Bertini Malgarini, de l'Agence italienne du médicament, à Rome. Ils estiment que l'utilisation des antirétroviraux dans le cadre de la PrEP « devrait être réservée à des groupes sélectionnés de patients à haut risque ». Hankins partage cet avis. « Tant au niveau individuel que populationnel, il est nécessaire d’adapter les programmes aux personnes et aux populations qui ont besoin de mesures de prévention supplémentaires et qui seraient les plus susceptibles d’en bénéficier », affirme-t-elle, ajoutant que la modélisation mathématique visant à prédire les résultats de la priorisation de la PrEP pour certaines populations, notamment les hommes et les femmes transgenres ayant des rapports sexuels avec des hommes, les travailleurs du sexe et les personnes qui s’injectent des drogues, a montré que, dans la plupart des contextes épidémiques, les programmes de PrEP les plus rentables sont ceux destinés aux populations clés.
Bien que le coût d'un traitement par TDF-FTC pour la PrEP figure parmi les critères d'approbation les moins importants de la FDA, le rapport coût-efficacité de toute intervention de PrEP est un facteur particulièrement crucial dans les pays à revenu faible et intermédiaire où le VIH est le plus répandu. De nombreuses personnes très exposées au risque d'infection par le VIH sont socialement défavorisées, soulignent Pimpinella et Malgarini, et le prix des médicaments – estimé entre 6 000 et 14 000 dollars américains – n'est qu'un élément à prendre en compte dans le budget alloué à la PrEP. « Un programme de PrEP optimal comprend non seulement les prescriptions, mais aussi des éléments tels que le dépistage, le suivi à long terme et un accompagnement comportemental », explique Kristin Underhill, membre du Centre de recherche interdisciplinaire sur le sida de l'Université de Yale, aux États-Unis.
L’argumentaire économique en faveur de la PrEP est d’autant plus complexe que le conflit de priorités potentiel réside dans l’utilisation des mêmes médicaments à des fins thérapeutiques et préventives. « Il est clair que des compromis s’imposent lorsque les mêmes médicaments sont utilisés dans le cadre de la PrEP et des programmes de traitement », souligne Hankins. Elle soutient que, « d’un point de vue éthique, la priorité absolue en matière de médicaments doit être accordée aux personnes qui en ont le plus besoin, c’est-à-dire celles vivant avec le VIH, présentant des symptômes, une dégradation de leur état clinique et confrontées à une maladie grave et à un risque de décès dans un avenir proche ». Elle affirme que la priorité des programmes de la plupart des pays devrait être de lever les obstacles actuels à l’accès aux traitements.
Il apparaît de plus en plus clairement que l'approbation de la FDA, lorsqu'elle interviendra, sera loin d'être la fin de l'histoire. « L'utilisation de la PrEP étant actuellement limitée, il est difficile de prédire avec exactitude tous ses impacts en situation réelle », explique Underhill. « Les participants aux essais cliniques ignorent s'ils reçoivent un placebo ou un médicament actif, et ils ne savent pas non plus si ce dernier est efficace. Les utilisateurs au quotidien auront des attentes différentes quant à l'efficacité de la PrEP, et des études de suivi sont nécessaires pour comprendre comment elle s'intégrera à leur vie de tous les jours. » Certaines études, comme l'étude d'extension en ouvert iPrEx, sont déjà en cours pour tenter de répondre à certaines de ces questions. Underhill souligne par ailleurs l'importance de poursuivre les recherches sur les moyens les plus efficaces d'informer et d'accompagner les utilisateurs de la PrEP « afin d'optimiser sa sécurité et son efficacité en situation réelle ».
L'OMS a retardé l'an dernier la publication de ses directives. document Ce document élabore des recommandations pour une approche de santé publique concernant la prise en charge des couples sérodifférents face au VIH, afin d'intégrer de nouvelles recommandations fondées sur les nouvelles données probantes issues des essais cliniques de la PrEP. Une analyse plus approfondie des données sur la PrEP, sous la forme d'un avis rapide de l'OMS, est attendue avant juillet et permettra aux pays de « mener des projets pilotes pour déterminer si la PrEP peut être mise en œuvre de manière rentable et adaptée au contexte culturel », explique Hankins. Weinstein, quant à lui, a affirmé que « la lutte contre la PrEP ne fait que commencer ».
